I期至IIIa期可手术肺癌患者的精准治疗一直存在争议。对转移性肺腺癌患者而言，基于分子诊断的靶向治疗在常规临床实践中具有更高的疗效和更低的毒性，但对于未发生转移的局部病灶，靶向治疗的效用和益处知之甚少。近期一项临床试验(NCT01405079)的初步结果表明：EGFR阳性的可手术肺腺癌患者，给予吉非替尼辅助治疗比化疗有更长的无病生存期（28.7个月vs 18.0个月）。那么，针对EGFR阳性的可手术肺腺癌患者，是否采用EGFR-TKI辅助治疗就会有更高的临床获益呢？

       本研究使用世和基因NGS大Panel检测对EGFR阳性的可手术肺腺癌患者进行了全面的基因突变分析，旨在进一步明确术后EGFR-TKI辅助治疗的获益人群。

图1 EGFR阳性肺腺癌中突变频率最高的20个基因的共突变图谱
 

       大多数患者(127/139，91.37%)除EGFR突变外，至少还有一种基因改变(图1)。TP53(74/139，53.24%)是突变频率最高的协同突变基因，在II-III期肺腺癌患者中更常见。NF1突变(8/64，12.50%)仅见于II-III期肺腺癌患者。RB1突变在I期肺腺癌中出现的频率较高(10/75，13.33%)，且APC突变仅存在于该组中(7/75，9.33%)。

       另外，125例EGFR-TKI敏感突变的患者中，42例(33.60%)至少有一种可能影响EGFR-TKI疗效的基因突变(图2A)。突变频率最高的是PIK3CA(30.95%)，其次是BRCA1(21.43%)和NOTCH1(19.05%)。在具有这些突变的患者中，观察到EGFR-TKI治疗的无进展生存期(PFS)比那些没有突变的患者更短(P=0.06，图2B)。

图2 潜在影响EGFR阳性肺腺癌患者EGFR-TKI疗效的协同突变

       DFS评估的中位随访时间为23(2-53)个月，59例(42.45%)患者有复发记录，包括31例胸腔内复发和28例远端复发，随访期死亡16例(11.51%)。对临床和病理变量进行单变量分析：女性、病理分期较低、LVI阴性、分化中等至良好、EGFR敏感突变、野生型TP53、野生型MAPK途径和共突变状态与较长的DFS显著相关(表1)。

表1 无病生存期（DFS）的多变量分析

       本研究是目前国内早中期EGFR阳性肺腺癌综合性基因图谱的最大样本研究，发现了具有EGFR敏感突变的肺腺癌患者潜在的EGFR-TKI耐药突变，这些患者术后进行EGFR-TKI靶向治疗可能难以得到临床获益。

Mutation Profile of Resected EGFR-Mutated Lung Adenocarcinoma by Next-Generation Sequencing. Oncologist. 2019, 24(10): 1368-1374.