EGFR突变阳性的NSCLC患者可以从一代EGFR-TKIs中获益。但是，耐药问题不可避免，其中约50％的患者出现耐药突变EGFR T790M。

       本研究报道了一例IA期NSCLC肺腺癌患者，术后肺部两侧复发。厄洛替尼治疗后，肺右侧肿瘤消失。厄洛替尼连续治疗6年后，肺左侧肿瘤转化为SCLC。通过NGS检测发现SCLC病变组织与原发灶具有完全不同的突变特征：TP53和RB1拷贝数缺失、SOX2拷贝数增加。治疗方案调整为化疗联合厄洛替尼，疾病得到很好地控制。后期，肺部又出现了新病灶，经ctDNA液体活检发现了获得性KRAS (p.G12C)突变，此突变可激活下游信号通路，导致EGFR-TKIs耐药。

       厄洛替尼治疗期间，肺腺癌通过两种非典型耐药机制导致疾病进展，即转化为SCLC和获得性KRAS (p.G12C)突变。化疗和EGFR-TKIs联合治疗或交换使用，可持续有效的控制疾病进展。
 

正文

       患者女、65岁、有吸烟史，于2008年4月确诊为IA期NSCLC肺腺癌（图1），接受胸腔镜根治性切除术，术后接受辅助化疗。于2009年4月，CT显示出现右肺中叶结节转移（图1B）。因患者不能耐受手术和化疗，于2009年6月开始接受厄洛替尼治疗，治疗1年后，右肺中叶的转移性结节完全消失，然而左肺门淋巴结的病变并未得到改善（图1C）。厄洛替尼治疗6年，疾病稳定至2015年6月，CT显示左肺门淋巴结肿大，左上肺叶不张（图1D），通过支气管吸针取两个部位组织进行活检。IHC结果显示CD56、Syn、TTF和CKpan均为阳性，Ki-67＞90%（表1），以上均是SCLC的典型标志物，提示两个部位的肿瘤由NSCLC转化为SCLC。血清中SCLC标记物Pro-GRP和NSE含量明显增加。

       将原发灶组织与两个组织样本进行世和一号®大Panel检测。检测结果显示2个组织样本与原发灶完全不同的突变特征（表2），两个组织样本均检测到TP53（p.G245V）和RB1（p.S81fs）基因突变，TP53和RB1基因拷贝数的缺失，以及SOX2基因拷贝数的增加，这些突变特征与SCLC较为一致，再次证明了NSCLC转化为SCLC（图1H）。治疗方案调整为依托泊苷联合顺铂，治疗2个周期后，左肺淋巴结缩小，血浆中Pro-GRP和NSE含量恢复至正常水平，疗效评估达到部分缓解的状态（图1E和H）。但是左肺上叶病灶迅速恶化，因此重新调整治疗方案为厄洛替尼联合化疗，治疗结束后，左肺上叶病变减轻，表明该病灶可能含有对EGFR-TKI敏感的肿瘤细胞（图1F）。
 

图1 患者治疗过程

       2016年7月，CT显示先前病变部位无变化，但是左肺下叶出现了新病灶（图1G），其血清中Pro-GRP和CEA含量正常，但是NSE含量明显升高。采集患者外周血血浆进行ctDNA液体活检发现KRAS（p.G12C）的激活突变，该突变可导致EGFR下游信号通路激活，导致EGFR-TKI耐药。随后患者因拒绝进一步治疗，于2016年10月去世。

 

表1 肺腺癌和SCLC诊断标志物的免疫组化结果

表2 NGS基因检测结果

结语

       本研究通过世和一号®大Panel检测及ctDNA液体活检技术，发现进展组织突变特征与SCLC较为一致，再次从组织突变特征证实了NSCLC转化为SCLC，获得性KRAS（p.G12C）的激活突变导致下游信号通路激活，从而导致EGFR-TKI耐药，疾病再次进展。本研究再次证明全面的基因检测对肿瘤个体化精准治疗具有重要的临床应用价值。
 

参考文献

       Gu Y, Zhu X, Cao B, Wu X, Tong X, Shao YW, Liang L. Oncol Lett. 2019, 17(6): 5219-5223.