5月21日， FDA批准强生EGFR-MET双特异性抗体Rybrevant（amivantamab-vmjw），用于治疗在接受含铂化疗失败后病情进展、EGFR基因外显子20插入突变（EGFR 20ins）阳性的转移性非小细胞肺癌成人患者。这是FDA批准的首个针对EGFR 20ins的药物，此前该药物还获批进入优先审查程序以及获得突破性药物资格。

EGFR基因是非小细胞肺癌最主要的驱动基因，在高加索人群中携带EGFR基因突变的患者占10%-20%，而在亚裔人群中这一比例为30%-50%。其中EGFR基因19外显子缺失突变及21外显子L858R点突变被认为是经典敏感突变，占EGFR突变的80%-90%。EGFR 20ins为第三大突变，占比4%-12%。与经典敏感突变不同的是，其往往对EGFR-TKI耐药，随着该靶点药物Rybrevant的上市，将为EGFR 20ins的患者带来福音。

精准治疗，检测先行。EGFR 20ins突变亚型具有多样性，临床上的首要问题是准确识别出携带20ins的患者。世和基因经过多年的积累，已建立了属于中国人群自己的数据库。通过对24,468例超大样本的回顾性分析，进一步揭示真实世界中的中国肺癌患者EGFR 20ins突变特征及对EGFR-TKI的响应，相关成果发布于Molecular Oncology（IF=5.962）。

24,468例肺癌患者中共检出547例（2.24%）患者携带EGFR 20ins突变，中位确诊年龄59岁，女性比男性略多（52.7% vs 45.5%），病理类型以肺腺癌为主（77.9%）（表1）。

表1 547例EGFR 20ins患者临床特征

547例患者样本中共检测到了85种EGFR 20ins突变亚型，其中大多数为1-3个氨基酸插入，最常见的突变亚型为p.A767_V769dup(25.1%)和p.S768_D770dup（17.6%）。除EGFR、KRAS及PIK3CA基因外，EGFR 20ins患者中还存在其他驱动基因突变，如BRAF、MET、HRAS和KIT激活突变及NF1失活突变。EGFR 20ins的共突变中最常见的是EGFR扩增（17%)，而EGFR L858R (0.4%) 和19del (1%)较为少见，另有9例接受过EGFR TKIs治疗的患者检出了T790M和C797S/C（图1）。

图1 （a）常见EGFR 20ins突变亚型发生频率 

（b）EGFR 20ins共突变驱动基因特征

EGFR 20ins不同亚型中共突变基因也存在差异。TP53基因共突变在EGFR p.H773dup (77.8%) 和p.A767_V769dup (62.8%)患者中较为普遍，而RB1突变在p.H773_V774insAH (33.3%)中较常见。此外，p.H773_V774insAH (33.3%) 和p.H773_V774dup (28%)突变患者中存在更多非EGFR驱动突变，这可能是导致EGFR 20ins患者对EGFR TKIs响应不同的潜在原因。

547例EGFR e20ins突变患者中，65例接受EGFR TKIs治疗且无L858R/19del敏感突变，一代TKIs治疗的ORR仅为12.8%，与阿法替尼相当，而奥希替尼和波齐替尼ORR相对较高（表2）。

EGFR 20ins不同插入亚型对于EGFR TKIs治疗的PFS存在差异 (图2a)。携带EGFR p.A763_Y764FQEA 突变的患者PFS较其他亚型长，且接受一代TKI治疗后均达到PR/SD。EGFR 20ins常见亚型p.A767_V769dup对不同的TKIs显示出不同临床获益，4例患者PFS大于10个月，最长为32个月，而大多数患者在治疗后立即进展或表现出较短的疾病控制时间；而p.S768_D770dup对TKIs治疗的响应有限（图2a）；这两种亚型患者一线单药或联合化疗PFS无显著差异。

表2 不同亚型EGFR 20ins对TKIs响应

图2 不同EGFR 20ins对EGFR TKIs的响应 

（a）不同EGFR 20ins的PFS 

（b）不同EGFR 20ins中TKI的DCR（x表示无患者接受相应药物治疗）

本研究进一步比较了不同TKIs的疾病控制率（DCR）。一代TKI的DCR为34％，而奥希替尼、波齐替尼和阿法替尼DCR较高（图2b）。对于EGFR p.S768_D770dup患者，波齐替尼取得了更好的疗效，4例患者中3例达到SD或PR，而经奥希替尼治疗的3例患者中仅1例达到SD。值得关注的是，有2例EGFR p.D770_N771G突变的患者经埃克替尼一线治疗达到较长的疾病控制时间，PFS分别是39个月和14个月。

15例患者接受了一线以上的TKIs治疗（图3a）。如前所述，厄洛替尼/吉非替尼在治疗EGFR 20ins患者中的作用有限，仅在EGFR p.A763_Y764insFQEA和p.A767_V769dup患者中显示出疾病控制。奥希替尼作为二线治疗，对携带EGFR p.N771_P772insHN、p.A763_Y764insFQEA、p.N771_H773dup和p.A767_V769dup突变的患者显示出有效的疾病控制，但作为一线治疗时，仅对携带EGFR p.H773_V774insAH、p.N771_P772insL和p.S768_D770dup突变的患者有效。对于先前曾接受过不同一线或二线TKIs治疗的患者，波齐替尼作为二线或三线治疗的疗效较差。相同突变亚型的患者对序贯治疗的反应不同，例如，EGFR p.A763_Y764insFQEA是唯一报道对不同TKIs敏感的EGFR 20ins，3例患者中2例对厄洛替尼/埃克替尼有反应，而二线奥希替尼仅1例患者有效，尽管这2例患者在一线治疗后都检出获得性耐药突变EGFR T790M。

图3 不同TKIs治疗的PFS及接受多线TKIs治疗患者的响应 

（a）接受多线TKIs治疗患者的响应和治疗时间 （b）典型病例：接受了序贯EGFR TKIs治疗、三代TKIs联合治疗的患者脑转移得到有效控制（CSF-1和CSF-2为脑脊液样本）

此外，本研究发现1个特殊病例，患者为IV期NSCLC，携带EGFR p.A763_Y764insFQEA，接受序贯TKIs治疗（图3b）。一线治疗使用吉非替尼9个月后出现EGFR p.T790M耐药突变。二线奥希替尼使用了7个月，直至出现脑部进展。患者脑脊液中EGFR p.A763_Y764insFQEA突变丰度较高（53.18%），并且检出多个拷贝数变异。随后联用AZD3759，患者颅内病灶得到了9个月的有效控制。

EGFR 20ins突变非常复杂，通过超大样本的回顾性分析进一步获知不同亚型的突变特征及共突变情况，同时探索了真实世界中不同突变亚型对于EGFR-TKI药物的疗效差异，有助于更加全面和深刻的了解该靶点，具有重要的科研价值和临床意义。目前，Rybrevant已在美国获批上市，在中国也于2020年9月获得了CDE授予的突破性疗法资格。目前国内多个企业正在紧锣密鼓的进行针对EGFR 20ins的EGFR-MET双抗药物开发，相信在不远的将来，随着药物可及性的不断提升，越来越多的EGFR 20ins的患者能得到更好的生存获益。

YanRu Qin, Hong Jian, Xiaoling Tong, Xue Wu, Fufeng Wang, Yang W. Shao, Xinmin Zhao. Mol Oncol, 2020. doi:10.1002/1878‐0261.12710