6月17日，先声药业（2096.HK）宣布，与思路迪医药（3D Medicines Inc.）、康宁杰瑞生物制药（9966.HK）战略合作的创新药恩沃利单抗联合甲磺酸仑伐替尼用于晚期恶性实体瘤的临床试验申请获得国家药品监督管理局批准。这项多中心、开放标签、Ib/II期临床研究旨在评价恩沃利单抗联合仑伐替尼用于经其他PD-1/PD-L1抑制剂治疗后耐药的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）、肾细胞癌（RCC）和肝细胞癌（HCC）患者以及既往未接受过针对晚期疾病系统性治疗的局部晚期或转移性RCC患者的有效性。

恩沃利单抗是人源化PD-L1单域抗体和人免疫球蛋白IgG1 Fc片段的新型融合蛋白，作为全球首个皮下注射PD-L1单域抗体，已向国家药品监督管理局（NMPA）申请上市，相关适应症包括既往标准治疗失败的微卫星不稳定(MSI-H)/错配修复功能缺陷(dMMR) 晚期结直肠癌、胃癌及其他晚期实体瘤。

目前，全球已有多种PD-1/PD-L1抑制剂获批，但对其优化探索之路从未止步。为解决免疫检查点抑制剂单药耐药等局限问题，PD-1/PD-L1抑制剂联合抗血管生成靶向治疗药物的相关研究正如火如荼的开展，有望为患者长期生存创造可能。

免疫+抗血管靶向有据可循

血管内皮生长因子(VEGF)所致的肿瘤新生血管生成是肿瘤生长、转移的关键驱动因素，而新生的肿瘤血管由于灌注异常和渗透性增高会导致组织缺氧、乳酸增多和组织坏死，造成免疫功能和效应T细胞功能被抑制。VEGF还会引起髓源性抑制细胞 (MDSC) 的扩增、调节性T细胞（Treg）的增殖与分化，并且抑制树突状前体细胞的成熟，最终导致淋巴细胞和T细胞的功能下降。

抗血管生成药物通过阻断VEGF通路诱导血管正常化和改善免疫微环境，增加药物递送率，增强效应免疫细胞浸润，而PD-1/PD-L1抑制剂可以重新激活T细胞，恢复其杀伤功能。两者联用可共同作用于肿瘤微环境，使免疫抑制状态转化为免疫促进状态，增加T细胞对肿瘤的浸润，发挥协同抗肿瘤作用[1,2]。

PD-1/PD-L1抑制剂与抗血管生成药物协同作用机制

恩沃利单抗与仑伐替尼强强联合

甲磺酸仑伐替尼是先声药业的在研小分子血管靶向化疗仿制药，已递交了ANDA申请，有望于近期获批上市治疗肝细胞癌。作为一种口服多激酶抑制剂药物，仑伐替尼可选择性抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体的激酶活性，以及抑制其他促血管生成和致癌通路相关的受体酪氨酸激酶（RTK）活性，包括成纤维细胞生长因子(FGF)受体，血小板衍生生长因子(PDGF)受体等。临床前研究结果验证了恩沃利单抗与仑伐替尼能发挥“1+1>2”的协同抗肿瘤作用。在一项人源化小鼠MC38-hPD-L1移植瘤模型中，恩沃利单抗和仑伐替尼单药治疗以及两者的联合治疗都有显著抑瘤作用，而联合用药组抑瘤效果更强，且未观察到毒性的明显增加。

本次获批的药物联用试验是全球首次进行的皮下注射的PD-L1抗体药物与抗血管生成靶向治疗药物联合的临床研究。在药物使用上，恩沃利单抗与其他已上市静脉给药的PD-1/PD-L1抑制剂相比更加便捷稳定，患者依从性高，有利于实现肿瘤慢病化管理。先声药业将快速推进临床试验，期待有更多突破性成果产生，使更多患者提升生存获益。

参考文献：

1.Fukumura D, Kloepper J, Amoozgar Z, et al. Enhancing cancer immunotherapy using antiangiogenics: opportunities and challenges[J]. Nat Rev Clin Oncol. 2018,15(5):325-340.

2.Pinter M, Jain RK, Duda DG. The Current Landscape of Immune Checkpoint Blockade in Hepatocellular Carcinoma: A Review[J]. JAMA Oncol. 2020 Oct 22.

素材来源：先声药业