▲关于盐酸安舒法辛缓释片作用机制的论文

发表于《Frontiers in Pharmacology》期刊

LY03005用于抑郁症的治疗，它是一个全新作用机制的新分子实体治疗药物，也是一种潜在的5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)和多巴胺(DA)三重再摄取抑制剂(SNDRIs)。

本次发表的研究结果表明：LY03005的作用机制为通过侵占5-羟色胺转运体(SERT)、去甲肾上腺素转运体(NET)和多巴胺转运体(DAT)，以达到对5-HT、NE和DA的再摄取抑制作用。口服给药后，母药安舒法辛及其代谢产物去甲文拉法辛(ODV)均在下丘脑选择性分布，二者浓度大体相当，对5-HT、NE和DA的摄取抑制产生作用；LY03005为缓释片剂，随着药物的释放，安舒法辛和去甲文拉法辛以类似的浓度比例分布于药效靶器官下丘脑，综合表现出SNDRIs活性。

此外，通过大鼠抑郁模型研究可以发现：LY03005可明显改善动物的抑郁症状，显著增加糖水消耗和血清睾酮水平，明显降低血清皮质酮水平；这一结论提示了LY03005具有改善快感缺失和性功能障碍的潜力。

该论文的主要研究结果如下：

LY03005对SERT、NET和DAT具有较强的亲和力：其抑制特异性配体与转运体结合的IC50值分别是1330 ± 82.5 nM、2200 ± 278 nM和227 ± 21.7 nM，其与各受体结合的Ki值分别为763 ± 48.7 nM、2040 ± 258 nM和197 ± 18.7nM；

LY03005对[3H]标记的5-HT、NE和DA体外再摄取的抑制IC50分别达到31.4 ± 0.4 nM、586.7 ± 84 nM和733.2 ±10 nM；

LY03005口服给予大鼠后，其母药安舒法辛和代谢产物ODV在药效靶器官下丘脑选择性分布，二者浓度大体相当；

对慢性不可预知温和应激（CUMS）抑郁大鼠研究显示：连续口服给药8 mg/kg LY03005后，大鼠的自主活动显著增加（增加跨格数和站立次数），CUMS大鼠的糖水消耗显著增加；

对嗅球摘除抑郁大鼠研究显示：连续口服给药8~16 mg/kg LY03005后，大鼠的糖水消耗和血清睾酮水平显著增加，血清皮质酮水平显著降低；

大鼠药代研究显示：大鼠口服给予8 mg/kg的 LY03005后，血浆Cmax为101.23 ± 30.99 ng/mL。在后续的人体临床试验中，在口服80 mg LY03005的推荐剂量下，该Cmax值超过大鼠8 mg/kg剂量下的Cmax值。结合LY03005在大鼠抑郁模型中的研究，推测LY03005在人体内可发挥三重再摄取抑制作用，并具有改善抑郁患者快感缺失和性功能障碍的潜力。这些潜力已在临床试验中得到初步验证。

三重再摄取抑制剂(SNDRIs)相比5-HT/NE选择性双重再摄取抑制剂(SNRIs)，增加了DA的再摄取抑制，与之相关的奖赏机制有助于改善患者的快感缺失现象，激活大脑皮层的BDNF(脑源性神经生长因子)可改善患者认知能力，激活下丘脑-性腺轴有助于改善患者性功能。

该论文的通讯作者、绿叶制药集团非临床研究部副总裁、新药发现研究部负责人田京伟博士表示:

“本项研究从机制上解释了LY03005的抗抑郁作用与5-HT/NE/DA的三重再摄取抑制相关; 以及有望改善已上市抗抑郁药物普遍存在的：1)起效缓慢、2)无法改善快感缺失(奖励驱动)、3)不能有效改善认知、4)导致性功能障碍的治疗潜力。另外，该项研究还通过非临床药代动力学数据和人体临床药代动力学数据的桥接，证实了LY03005在临床用药剂量下发挥三重再摄取抑制作用的可能，为LY03005上市后的临床使用提供了理论支持。”

目前，LY03005已在中国完成III期临床试验并达到预设终点。该产品的上市申请于今年6月获得中国国家药品监督管理局药品审评中心的受理，有望尽早为广大抑郁症患者带来新的治疗选择。