6月27日，江北新区南京生物医药谷园区企业先声药业（2096.HK）自主研发针对“合成致死”机制的抗肿瘤创新药-口服蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）抑制剂（项目号：SIM0272，产品代号：SCR-6920）I期临床试验在山东省肿瘤医院完成首例患者用药。

本项开放、多中心I期临床研究由山东省肿瘤医院于金明院士牵头开展，分为Ia和Ib期，Ia期为剂量探索阶段，旨在评估SIM0272的安全性和耐受性，Ib期为II期推荐剂量水平在晚期实体瘤和非霍奇金淋巴瘤患者中的进一步疗效探索。

抗肿瘤新赛道：精准刺杀的“合成致死”

“合成致死“的概念提出，最早可以追溯到1922年。美国遗传学家卡尔文在研究果蝇时偶然注意到，发生pd或Pdr基因突变的果蝇都正常存活，但如果pd和Pdr双基因突变，果蝇则不能存活。1946年，西奥多·多布赞斯基正式提出“合成致死“概念，用来描述这种不同基因之间的互补性致死作用。

“合成致死”理论对抗肿瘤具有重大意义。肿瘤细胞往往存在大量突变和基因复制错误，这是正常细胞没有的，如果找到肿瘤突变基因相应的“合成致死”配对基因作为靶标，则有可能“精准刺杀”含有特定突变的肿瘤，而不伤害正常细胞。

先声药业本次完成首例患者用药的临床在研项目SIM0272，就是靶向一对具有重大治疗潜力的合成致死基因：甲硫腺苷磷酸化酶(MTAP)/PRMT5。

抑瘤效果更好，血液毒性更低

尽管有不少国内外药企已布局PRMT5靶点，但目前并无相关药物上市。从已公布的临床数据来看，靶点相关的血液毒性是目前在研PRMT5抑制剂主要剂量限制性毒副反应。因此，通过增加组织蓄积系数、降低药物的血浆暴露量，对降低血液毒副反应可能有实际意义。

SIM0272具有高选择性，脱靶概率极低，对主要的甲基转移酶选择性超过5000倍，对与安全相关的87个靶点没有抑制活性，且呈肿瘤偏向性组织分布。

药代动力学研究显示，SIM0272在肿瘤内药物浓度与血浆药物浓度比值，即T/P比最高可超过30倍，而另一款同靶点对照药即使在高剂量下，其T/P比也仅为3倍左右，这意味着SIM0272在获得更好抑瘤效果的同时，具有更低的血浆暴露量，可以最大程度降低靶点相关的血液毒性。

独特优势入选AACR口头报告

SIM0272的高选择性和肿瘤偏向性分布是保证其高安全性的基础。此外，SIM0272还具有广泛的协同增效作用。

众所周知，PRMT5的异常活化是导致众多分子靶向药物耐药的重要原因。SIM0272分别与CDK4/6抑制剂和I型PRMT抑制剂联用后，在体内、体外模型中显示了协同增效的抗肿瘤活性，提示其在联合治疗方面的潜力，或可有效克服耐药性。相关研究入选2022美国癌症研究协会（AACR）年会口头报告。

立项之初，先声药业研发团队就明确了开发目标，即开发高活性、高选择性和高肿瘤组织分布的PRMT5抑制剂。在分子设计中，先声的药化学家通过精妙的结构改造，不断优化候选分子的组织分布特性，最终得到了SIM0272。期待来自I期临床研究的数据可以验证肿瘤偏向性分布的新一代PRMT5抑制剂在安全性方面的优势，早日为肿瘤患者带来临床用药新选择。