近日，江北新区南京生物医药谷园区企业中吉智药基因治疗β-地中海贫血药物GMCN-508B的临床试验（IND）申请，获国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）默示许可，标志其正式进入注册临床试验阶段。此次IND获批，是中吉智药作为专注慢病毒载体和造血干细胞治疗领域的新兴公司，跨越了重要里程碑，标志着中吉智药已经由“科学家”，成功转身为“制药人”。

自创立之日起，中吉智药即坚持“以科学的严谨精神做产业，以产业的严格标准做科学”的理念，公司同仁上下一心，全力以赴，以期开创一条具有自我特色且符合国情的创新之路。在这次IND申报过程中，公司自主创新、自行完成的主要环节包括如下七个部分。

① 创新的基因表达盒设计。基于核心团队在基因表达调控方面的长期科学积累和技术专长，公司设计了全新的基因表达盒LentiRed®。LentiRed®的创新设计给慢病毒载体制剂生产带来了高表达、高产能、低成本的优势，为后续药品上市时大幅降低成本、提高药品可及性奠定了坚实基础。目前，LentiRed®申请并获批了两项核心专利，分别为“慢病毒载体在制备治疗β-地中海贫血药物中的应用 202210373730.0”“一种β-珠蛋白重组慢病毒载体及其应用 202210373842.6” 。

② 自主生产慢病毒载体和造血干细胞制剂。公司创立之初就确立了聚焦慢病毒和造血干细胞治疗领域目标，布局了独特的“诱导细胞株产病毒”的工艺路线，着眼于长期战略，和考虑到不同适应症基因治疗所用病毒载体与造血干细胞生产和质控的相似性的特点，决定选择自建车间、自主生产的策略。公司投入6000多万元，在南京江北新区生物医药谷规划设计建造了2600㎡的中试车间，并获得了生物安全实验室（BSL-2）备案证书。就在中试车间里，公司自主完成了第一个管线产品GMCN-508B的全流程慢病毒载体和转导后造血干细胞制剂的生产与放行质检，表明公司的生产能力已充分满足注册临床的各项要求，为未来管线产品打通了生产路线。

③ 构建了完整的质量体系。中吉智药建立了完备的QA和QC体系。现拥有一支精益求精、专业扎实的质量团队，具备成熟的检验能力。QA负责质量管理体系文件的建立与执行，涉及生产所需各模块，比如人员、设备、物料、法规和环境的合规性要求。通过流程化、标准化，持续进行系统监控与质量改进。QC负责产品质量方法和标准的建立与执行。针对产品特异性，自主开发了多个分析方法，包括效力类指标如转导滴度、物理滴度、血红蛋白分析，安全性类指标如整合位点分析、无菌、支原体等。至此，中吉智药在慢病毒载体和造血干细胞领域具备了比较完整的CMC能力，这些CMC相关技术的自主，可使研究用样本及临床样品的提供更加可控、高效和节约成本，也为产品的全生命周期管理提供了保障。

④ 开发了关键的药效评价平台。为满足公司管线聚焦于造血干细胞治疗领域的长期布局，公司开发了造血干细胞体外红系分化平台、小鼠骨髓细胞分选和药物替代物制备平台，可灵活高效地用于红细胞相关药物的药效评价。体外红系分化作为造血系统“类器官”模型，可最大程度模拟造血干细胞在体内分化为成熟红细胞的过程，用于造血系统相关的药效评价。模型小鼠体内药效评价的关键，是成功的小鼠骨髓细胞分选和高品质的药物替代物制备。中吉智药的药物替代物采用Lin-细胞（lineage negative cell）转导LentiRed®慢病毒载体，然后在小鼠的骨髓移植中完成造血重建，可有效观察小鼠的体内药效，提供更准确的药效评价结果。这些平台不仅能用于地中海贫血基因治疗药物的药效评价，更可广泛用于治疗造血系统疾病的各类药物的药效评价。

⑤ 建立了安全性评价平台IVIM。体外细胞生长分析试验（in vitro immortalization assay，IVIM），欧美国家用于评估不同整合型载体基因毒性，是评估转化潜能的重要参数。欧洲药品管理局（EMA）早在2013年，即推荐用该方法作为以整合载体为基础的基因治疗药物（GTMP）体外基因毒性的考察方法。国际上的对标同行在FDA申报中也均实施了该研究。IVIM在实际操作时，要先使用病毒载体转导小鼠Lin-细胞，进行体外培养和有限稀释后，再通过接种细胞形成的克隆数计算重新铺板频率（replating frequency），以评估转化潜能。其难点在于操作繁琐，周期漫长，门槛较高。中吉智药自行开发的IVIM，达到了欧美国家监管机构的要求，GMCN-508B的数据可用于国际申报。

⑥ 开发了新一代整合位点分析工具—ISAKey®。整合位点分析（ISA）已受到广泛关注和重视，我国《基因修饰细胞治疗产品非临床指南》（2021）建议用ISA评估基因修饰干细胞输注后，病毒载体与宿主基因组整合可能出现的细胞异常增殖或插入突变风险。公司深感于整合位点分析的重要性、现有通行方法的局限，与合作伙伴纳昂达生物一起开发了基于NGS的新一代整合位点分析工具ISAKey®，ISAKey®可用于所有整合型病毒载体的监测，相比传统方法具有稳健，高效，操作省时和降低成本的优势。此次获批临床，说明该方法已完全满足申报要求，可与同行分享这一工具。

⑦ 独立完成了申报材料的整理和撰写。医学团队独立完成临床试验方案，研究者手册和知情同意书等开展注册临床试验的重要文件和制度的撰写，同时运营和管理GMCN-508B的IIT，保障项目顺利推进。注册团队汇总整理并撰写了申报材料，组织了Pre-IND会议，顺利完成了IND申报阶段的沟通工作。通过此次申报，医学和注册团队富集了经验，节省了费用，保障了接下来临床试验的推进和新管线的申报质量和效率更高，成本更省。