2月5日，江北新区南京生物医药谷园区聚焦突破实体瘤耐药治疗的全球创新药研发公司应世生物宣布，其于近日在国际知名学术研究期刊Experimental Hematology&Oncology发表题为Targeting focal adhesion kinase boosts immune response in KRAS/LKB1 co-mutated lungadenocarcinoma via remodeling the tumor microenvironment。该项成果系统介绍了公司在研全球首创FAK抑制剂Ifebemtinib（IN10018）针对KRAS/LKB1共突变肺癌的治疗潜力。该成果由应世生物转化医学团队与同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科主任、同济大学医学院肿瘤研究所所长周彩存教授团队合作完成。

KRAS基因突变是非小细胞肺癌(NSCLC)最常见的致癌驱动突变基因之一。由于患者群体存在类型多样的基因突变组合，导致对包括抗PD-1抗体在内的免疫检查点抑制剂(ICI)治疗应答水平存在明显差异。

根据不同类型基因的共突变，KRAS突变肺腺癌被划分为三个亚组：LKB1突变组(KL亚组)、TP53突变组(KP亚组)和KRAS单独突变亚组，其中KL亚组被认为是典型的冷肿瘤，对ICI治疗应答水平较低，客观缓解率(ORR)仅为7.4%。LKB1共突变的KL亚组占KRAS突变肺腺癌比例达三分之一，揭示其潜在的免疫治疗耐药机制并进一步开发有效的治疗策略意义重大。

既往研究表明，KL亚组的肿瘤组织微环境(TME)往往存在过量的细胞外基质(ECM)胶原蛋白沉积，并形成物理屏障，进而阻止CD8+T细胞的浸润，该现象被认为有可能是导致这类肿瘤ICI治疗应答不佳的主要原因。粘着斑激酶(focal adhesion kinase，FAK)在肿瘤组织的过度激活被推测在该过程中起到了关键作用。

在本项研究中，团队使用共突变基因KRASG12DLKB1−/−(KL)和 KRASG12DTP53−/−(KP)肺癌细胞系和小鼠模型探索KL肿瘤微环境具体特征，在体外和体内研究了全球首创FAK抑制剂Ifebemtinib(IN10018)对KL肺癌肿瘤的影响。研究结果显示，与 KP肿瘤相比，KL肿瘤中沉积了更多的细胞外基质(ECM)胶原蛋白，从而形成抑制CD8+T细胞浸润的物理屏障。从机制角度来看，粘着斑激酶(FAK)在肿瘤组织的过度激活，会引发大量活化的肿瘤相关成纤维细胞(CAF)出现，导致KL亚组肿瘤这类独特的高间质肿瘤微环境形成。

通过使用FAK抑制剂Ifebemtinib(IN10018)能够抑制CAF激活，可以打破相应的物理屏障，有效招募效应免疫细胞进入肿瘤微环境，进而增强KL肺癌小鼠模型的抗肿瘤免疫反应。进一步研究表明，IN10018和PD-1抑制剂的联用组合可以显著延缓KL肿瘤的原发性和转移性肿瘤生长。

综合上述结果，FAK是KRAS/LKB1共突变肺癌的具有潜力的干预靶点，这为后续进一步探索FAK 抑制剂与抗PD-1抗体联合治疗KL肺癌提供了坚实的基础。

Ifebemtinib（IN10018）是应世生物自主开发的全球首创小分子新药，公司拥有全球独家开发和商业运营权。基于前期优异的临床数据，IN10018已经先后获得美国FDA快速通道认证（Fast-track Designation）和中国药监局突破性治疗资质，目前关键性注册临床即将完成入组，预计2024年提交新药上市（NDA）申请。