来自哈佛医学院、麻省总医院等机构的研究人员证实，在肌萎缩侧索硬化症（ALS）中RIPK1通过促进炎症及坏死性凋亡（necroptosis，又称程序性坏死）介导了轴突退行性病变。这一重要的研究发现发布在8月5日的《科学》（Science）杂志上。

现任职于哈佛医学院和中科院上海有机化学研究所的袁钧瑛（Junying Yuan）教授是这篇论文的通讯作者。袁钧瑛教授多年从事于细胞凋亡机制的研究，是世界细胞凋亡研究领域的开拓者之一，并是世界上第一个细胞凋亡基因的发现者。该发现为世界细胞凋亡研究领域奠定了研究基础，引发了世界上众多的实验室从不同的角度开始对细胞凋亡进行系统的研究，也为她当时的研究生导师Horvitz教授获得2002年的诺贝尔奖做出了重要贡献。

肌萎缩侧索硬化症是一种由于大脑皮质、脑干、脊髓的运动神经元进行性变性，导致肌肉无力、萎缩、言语、吞咽、呼吸功能障碍的精神变性疾病。有5%-10%的ALS患者是家族性ALS，另外90-95%的患者无家族史，为散发性ALS。当前发现的ALS相关基因包括有超氧化物歧化酶1（SOD1）基因、膜泡关联膜蛋白相关蛋白B（VAPB）基因、SETX基因、ALS2基因、FIG4基因、共济失调蛋白-2（ATNX2）基因、SPG11基因、血管生成素（ANG）基因、反式激活反应-DNA结合蛋白（TARDBP）基因、肉瘤熔合（FUS）基因、视神经蛋白（OPTN）基因、VCP基因和泛素-2（UBQLN2）基因等。研究发现，OPTN突变与家族性和散发性ALS有关联。但目前对于这一蛋白在中枢神经系统（CNS）中的作用以及它促成ALS病理的机制尚不清楚。

坏死性凋亡是近年来发现的一种新的细胞死亡形式，它在向细胞下达死亡指令的同时，刺激了一种炎症反应让免疫系统知道出现了一些问题。然而，当这一细胞死亡信号通路开始出现失控时，它可以导致炎症性疾病。坏死性凋亡还牵涉到神经退行性疾病、失血引起的脑损伤，以及某些病毒感染。坏死性凋亡主要是通过RN途径所调控，这一调控途径包含：受体相互作用蛋白激酶1（RIPK1）和RIPK3激酶相关作用形成坏死复合体(necrosome)，并且通过RIPK3所调控的磷酸化作用使MLKL活化，活化后的MLKL从细胞浆转移到细胞膜并使细胞膜完整性破坏，最终导致细胞坏死。

在这篇Science文章中，研究人员发现optineurin通过调控RIPK1的周转抑制了RIPK1依赖性的信号。丧失OPTN可通过中枢神经系统中一些凋亡性坏死机器，包括RIPK1、RIPK3和MLKL的作用导致进行性髓鞘形成障碍和轴突退行性病变。并且，在SOD1G93A 转基因小鼠和来自人类ALS患者的病理样本中常可看到RIPK1和RIPK3介导的轴突病理学。

因此，研究结果表明RIPK1 和RIPK3在介导进行性的轴突退行性病变中发挥了至关重要的作用。此外，抑制RIPK1激酶或可为治疗以轴突退行性病变为特征的ALS和其他人类退行性疾病提供了一种轴突保护策略。