复旦大学发育生物学研究所、遗传工程国家重点实验室及遗传与发育协同创新中心吴晓晖教授课题组利用piggyBac转座子插入突变小鼠资源发现了G蛋白偶联受体GPR45在肥胖发生发展中的重要作用，阐明了GPR45调控阿黑皮素原(POMC)表达及机体能量代谢的分子机制。2016年9月5日，相关研究成果以《GPR45突变降低下丘脑POMC表达并导致肥胖》（“Disruption of Gpr45 causes reduced hypothalamic POMC expression and obesity”）为题在Journal of Clinical Investigation杂志以研究论文（Research Article）形式发表。Journal of Clinical Investigation杂志在编辑文摘（JCI This Month）中对此作重点介绍。

   肥胖会增加罹患糖尿病、心血管异常和肿瘤等疾病的风险，是现代社会面临的重大健康挑战。肥胖相关基因的搜寻和研究备受关注。吴晓晖教授课题组和许田教授课题组合作利用piggyBac转座子插入诱变小鼠资源筛选体重和体脂含量异常的基因突变，从408个基因突变品系中新发现了5个肥胖品系，相应基因与肥胖的关联未见报道。 

   利用piggyBac插入诱变小鼠筛选肥胖相关基因

   吴晓晖教授课题组对新发现的G蛋白偶联受体Gpr45基因进行了深入研究，发现神经系统特异表达的Gpr45基因失活导致小鼠代谢减缓，自离乳起肥胖，进而出现脂肪肝、胰岛素抵抗、血糖增高等代谢异常。GPR45在下丘脑通过JAK/STAT信号通路调控能量代谢信号分子POMC的表达，Gpr45突变导致POMC表达量和POMC神经元活性降低，脑室注射POMC产物类似物MTII则可抑制Gpr45突变小鼠的肥胖。 

   Gpr45突变导致小鼠肥胖（A）、代谢减缓（B）和下丘脑JAK/STAT信号减弱（C）。脑室注射POMC产物类似物MTII可抑制Gpr45突变导致的肥胖

   G蛋白偶联受体是种类众多的膜蛋白受体家族和重要的候选药物靶标。上述数据不仅显示GPR45是能量代谢的重要调控分子，为进一步研究肥胖分子机制提供了新视角，也为探索有效肥胖干预方法提供了有吸引力的新候选靶点。博士研究生崔婧为论文第一作者，许田教授为共同通讯作者之一。我校生命科学学院薛磊教授、遗传工程国家重点实验室赵世民教授，上海交通大学附属第六人民医院贾伟平教授团队也参与了该研究。该项工作得到了国家自然科学基金委员会、科技部863计划和上海市科学技术委员会的项目资助。