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Cell:重新思考,胆固醇如何被整合到细胞中!
发布日期:2019-10-09  浏览次数:

      大多数人都听说过“胆固醇水平”和高血胆固醇的危险。高血胆固醇是心血管疾病的主要原因之一。但是,除了高胆固醇的有害副作用外,胆固醇还是所有细胞的必需成分,并且是身体许多重要功能的基础。比如,雌激素和睾酮等激素是由胆固醇制成的。

      长期以来,人们已经知道胆固醇以由脂肪和蛋白组成的小颗粒的形式在体内的血液中运输。在体内的细胞中,这些颗粒被分解,胆固醇被释放出来并整合成细胞的一部分。尽管这个过程不仅对人类,而且对所有动物和植物都很重要,但是,令人吃惊的是,人们对这些颗粒分解后释放出来的胆固醇如何整合到细胞中知之甚少。

      近年来,人们对胆固醇如何整合到细胞中---尤其是这一过程如何受到调节---的兴趣日益增长。这其中的部分原因在于调节这一过程的巨大药物潜力,正如依泽替米贝(Zetia)等畅销药物所显示的那样,依泽替米贝可以调节从食物中摄取的胆固醇。此外,包括埃博拉病毒在内的许多病毒都使用相同的过程来感染细胞。

      在过去的五年中,来自丹麦奥尔胡斯大学的研究人员与来自南丹麦大学和利兹大学的研究人员合作,利用生物物理和结构生物学方法研究了如何将胆固醇整合到细胞中。这些结果使人们对这种整合过程有了开创性的新见解,并提出了针对胆固醇如何被整合的新模型,从而从根本上改变了我们之前对这种过程的理解。

      NPC(Niemann-Pick type C)蛋白对于胆固醇之类的固醇体内平衡是必不可少的。人们认为在重新分配至其他细胞膜之前,NPC蛋白会促进固醇整合到溶酶体膜中。

      在一项新的研究中,这些研究人员通过联合使用结晶学和低温电镜,以及对酿酒酵母NPC系统(NCR1和NPC2)的体内研究,提出了固醇膜整合的一种框架。相关研究结果于2019年9月19日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Structural Insight into Eukaryotic Sterol Transport through Niemann-Pick Type C Proteins”。

      固醇在液泡NPC2和膜蛋白NCR1的疏水口袋之间转移。NCR1的N末端结构域(NTD)定位为将固醇递送至将NTD与距离 50Å的腔膜小叶连接在一起的隧道中。固醇在运输过程中被捕获在这个隧道的内部,这种跨膜区域中带电荷氨基酸残基组成的质子中继网络与这个隧道相连,从而支持一种质子驱动的运输机制。

      这些研究人员提出了一种固醇整合模型,该模型阐明了NPC蛋白在这个必不可少的真核生物途径中的作用,并对C型尼曼匹克病(Niemann-Pick disease type C)患者体内发生的突变进行了合理化解释。


来源:cell