加州大学圣塔芭芭拉分校的神经科学家Kenneth S. Kosik说：“这种异常形式的tau蛋白在细胞间扩散会让人联想起朊病毒病，如疯牛病。”尽管与可通过接触受感染组织或体液发生扩散的真正的朊病毒病不同，朊病毒样疾病（如额颞痴呆和其他tau蛋白病）并无传染性，无法在人际之间进行传播，也不会通过接触受感染组织进行扩散，但二者的复制过程却十分相似：错误折叠的tau蛋白离开原始细胞后会被正常的相邻细胞吸收，随后tau蛋白在该细胞中充当模板，继续产生错误折叠的tau蛋白。这些细胞持续产生并分泌有害的“仿制”tau蛋白，直到整个大脑区域都受到影响，对病人的认知和身体功能的伤害也与日俱增。

由此看来，如果能够更早地发现和控制病理性tau蛋白的扩散则有望阻止神经退行性疾病的进展，但要做到这一点，首先必须了解tau蛋白在神经元之间是如何转运的。

图片来源：Nature

4月1日，在Nature上发表的一篇论文中，Kosik教授和他的团队揭示了tau蛋白在神经元之间的一种扩散机制：低密度脂蛋白受体相关蛋白1(low-denisity lipoprotein receptor-related protein 1，LRP1)作为这一过程的主要参与者，可以控制tau蛋白的内吞及其在神经元之间的扩散。这一发现为控制病理性tau蛋白的扩散提示了一种方法。

由于先前已有研究发现，硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(heparan sulfate proteoglycans，HSPGs)对tau蛋白的摄取至关重要，而低密度脂蛋白受体（low-density lipoprotein receptors，LDLRs）已知与HSPGs起协同作用，因此，在这项新研究中，科学家们利用CRISPR干扰（CRISPRi）技术抑制了LDLR家族多个成员（包括LRP1、LRP1B、LRP2、LRP5、LRP8、LDLR 和 VLDLR）的基因表达以探究其是否可以影响tau蛋白内吞。结果表明，LRP1的基因沉默对tau蛋白内吞的抑制作用尤为显著，几乎完全阻断了全长可溶性单体tau（2N4R亚型）的摄取。

LRP1调节tau蛋白的摄取（图片来源：Nature）

那么LRP1是如何对tau蛋白进行识别呢？深入研究LDLR家族成员与其配体结合的晶体结构后，研究人员发现，tau蛋白上的赖氨酸残基对于这种相互作用至关重要。

为了验证体外研究结果，研究人员将结合了绿色荧光蛋白的tau蛋白注射到小鼠体内，并使用LRP1抑制子 RNA将一部分小鼠的LRP1基因表达进行下调。

结果表明，在LRP1表达正常的小鼠中，tau蛋白易于扩散；而在LRP1表达受抑制的小鼠中，tau蛋白则“待在原地”，大大降低了其他正常神经元吸收和复制该蛋白质的可能性。Kosik教授说：“这是我们第一次看到tau蛋白的扩散完全消失。”

LRP1抑制可减少tau体内扩散（图片来源：Nature）

总结来说，该研究发现，LRP1在介导tau蛋白神经元内吞中发挥重要作用，且LRP1也是tau蛋白在脑内扩散的关键调节因子。LRP1水平的降低可以显著抑制神经元中tau蛋白的摄取和扩散。

参与该研究的Jennifer Rauch表示：“接下来，我们将进一步破译tau蛋白与LRP1之间的相互作用，以确定LRP1是否可以作为用于开发相关药物的靶点。”

相关论文：

[1] Jennifer N. Rauch et al. LRP1 is a master regulator of tau uptake and spread. Nature (2020).

参考资料：

1# Understanding how the protein tau moves between neurons yields insight into possible treatments for neurodegenerative diseases（来源：加州大学圣塔芭芭拉分校）

来源：医药魔方