替代终点助力药品加速批准，降低临床开发成本

替代终点是作为代替直接评估患者在临床试验中的感觉、机能或生存期的中间终点（intermediate endpoints）。在肿瘤学临床试验中，患者感觉（生活质量）、患者寿命（总体生存期，OS）改善等指标，属于临床结局测量指标；而肿瘤大小减小，或延长肿瘤继续生长之前的时间等指标，属于替代终点。癌症临床试验可使用临床结局终点或替代终点。

▲替代终点对干预有效和无效的原因：（A）替代终点与疾病过程没有因果关系；（B）在疾病的几种因果路径中，干预只影响通过替代终点介导的路径；（C）替代终点不在干预效果的路径中，或对干预效果不敏感；（D）干预具有与疾病过程无关的多种作用机制。(药明康德内容团队制图）

随着患者及权益团体对推动FDA更快批准药物的要求越来越高，替代终点变得越来越流行。在癌症治疗药物临床试验中，使用替代终点，可将研究时间减少11到19个月，除了有利于加快在研药物上市之外，也为医药商节约大量成本。

根据2016年12月底颁布的《21世纪治愈法案》（The 21st Century Cures Act）对加快药品审评审批的要求，在某些临床试验中，可以使用替代终点代替临床结局。例如，当临床结果（例如卒中）可能需要很长时间进行研究时，或者在充分了解改善替代终点（例如控制血压）的临床获益的情况下，可使用替代终点。替代终点还可用于容易引起伦理问题的临床试验中。可接受的替代终点代替临床结局，必须积累广泛的证据，包括流行病学研究和临床试验证据。

运用不当，会有什么结果？

在肿瘤学、卫生政策与药品监管领域，对替代终点用于新药注册批准，一直存在不同的认识。FDA接受经过验证的替代终点作为获益的证据，但需要开展临床试验，证明可以依靠替代终点来预测、证明替代终点与临床获益相关。经过这样检测的替代终点称为经过验证的替代终点。根据《21世纪治愈法案》的相关要求，2018年7月，FDA公布了可作为新药与生物制品审评审批依据的替代终点名录（Table of Surrogate Endpoints That Were the Basis of Drug Approval or Licensure，以下称为FDA名录）。但对这些替代终点是否真正相关的把握度究竟如何，并没有经过正式评价。

对于生存期或生活质量的改善，如果替代终点没有被最终验证，那么之前支持FDA批准相关的癌症治疗药物临床试验中，使用这样的替代终点作为主要终点，可能会导致在相关药品获批上市后，已获批药品的临床获益打折扣，浪费医保资源。因此，至关重要的是，癌症治疗新药的替代终点必须具有令人信服的证据。梅奥诊所（Mayo Clinic）的C Kim和V Prasad医生分析了2009-2014年间FDA根据替代终点批准的癌症治疗药品，提出FDA批准使用的相关替代终点的经验验证问题。抗癌药占FDA新药批准的四分之一以上。作为一种严重疾病，癌症用药对患者的风险和经济负担不容忽视。因此，尽管FDA公布的名录涵盖了所有疾病，但其中的癌症用药临床试验替代终点信息值得特别关注。

对于获批的乳腺癌药物，相关性欠佳

为了验证FDA名录所列替代终点的疗效与总体生存期（OS）之间相关性的证据强度，来自于哈佛医学院布列根妇女医院、加拿大女王大学（Queens University）的Bishal Gyawali博士，哈佛医学院哈佛生物伦理学中心的Aaron S. Kesselheim教授等，日前在Lancet子刊EClinicalMedicine上发表研究论文，以FDA近年来批准的乳腺癌治疗药物为例，探讨相关替代终点与总体生存期之间证据强度的相关性。

在前述的FDA名录中，列出5个与乳腺癌治疗有关的替代终点：乳腺癌的病理完全缓解率（pCR），无事件生存期（event-free survival，EFS），无病生存期（Disease-free survival，DFS），客观缓解率（objective response rates，ORR）和无进展生存期（PFS）。其中，pCR被列为只适合加速批准，而其余的替代终点被认为适合于加速或常规审批。研究者没有检索到评估EFS和OS与疗效之间的相关性的研究。评价检索到的pCR、DFS、ORR和PFS的相关性的研究结果表明，除了HER2阳性早期乳腺癌中的DFS之外（R^2=0.75），这些替代终点的疗效都没有与OS的疗效密切相关（r<0.85或R^2<0.7）。

研究结果解读

论文作者全面检索了相关综述和荟萃分析，试图建立OS与FDA名录中列出的5个替代终点之间的相关性。作者得出结论认为，对于所调研的乳腺癌治疗药物，FDA替代终点名录中列出的实体瘤替代终点，与OS的疗效之间只存在弱相关，或没有相关性。作者认为，支持FDA常规批准药品的替代终点，应能够预示相关的临床获益。

所考察的获批乳腺癌治疗药物，与OS的疗效之间只存在弱相关性或没有相关性。因此，论文作者认为，在大多数情况下，应将乳腺癌治疗药品申请列入加速批准通道，采取这样的做法，不只是为了加快批准旨在满足未竞需求药物而采取的举措，而是另有深意。依据相关法律要求，通过加速批准通道获批的药物或适应症，医药商必须在上市后开展确认性临床试验，确认临床获益。如果不能够在上市后临床试验中确认临床获益，应该依法加速撤销相关批准。

论文作者Bishal Gyawali博士认为，如果不开展上市后临床试验证实临床获益，就永远不清楚相关药物是否真正能够使患者获得帮助。如果监管机构根据替代终点批准相关药物或适应症，就应该对这些替代终点能够告诉使用者的内容充满信心。

Gyawali博士认为，FDA应该扩展名录，涵盖更多替代终点相关数据和有关肿瘤类型的证据。通过这样的改进，将可以让医生在决定对乳腺癌患者采用哪种疗法时，掌握更多最新信息。他补充说，出于同样的原因，应该在知道更多试验结果后对名录进行更新。Gyawali博士认为：“目前，这份名录并非很有用。”

监管机构的回应

一位FDA发言人在回应专业媒体时表示，一般来讲，FDA不会对具体的研究结果发表评论，而是将相关研究结果作为证据的一部分开展评估，以深化FDA对特定问题的了解，并有助于FDA保护公众健康的使命。临床试验中使用的替代终点，用于申请提交，以支持药品和生物制品的传统批准或加速批准。FDA已经在咨询委员会的会议上或直接从患者那里了解到，FDA的评估过程需要持续的灵活性。例如，对于肿瘤学临床试验，包括足够持续时间的客观响应率和无进展生存期在内的终点，对于患者和治疗肿瘤医师而言，能够存在临床相关，对肿瘤药物的批准是可以接受的。

应用最有效的临床试验设计，并使用有意义的终点指标来衡量对患者重要的益处，是FDA努力使临床试验开发计划现代化的关键。采取这样的做法，有助于使研发更加有效，并可以降低为患者提供安全有效治疗的成本。“FDA将继续更新替代终点名录，这些终点是药品或生物产品加速批准或传统批准的主要基础。”

参考资料:

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[2] Fleming TR, DeMets DL. Surrogate end points in clinical trials: are we being misled? Ann Intern Med. 1996 Oct 1;125(7):605-13. DOI: 10.7326/0003-4819-125-7-199610010-00011

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[4] The ASCO Post. New report finds cancer drugs account for over a quarter of all new drug approvals in the United States. Sept 4, 2019. Retrieved Apr 26, 2020 from https://ascopost.com/news/september-2019/cancer-drugs-account-for-over-a-quarter-of-all-new-drug-approvals-in-the-us/

[5] Bishal Gyawali, Spencer P. Hey, Aaron S. Kesselheim. Evaluating the evidence behind the surrogate measures included in the FDA's table of surrogate endpoints as supporting approval of cancer drugs. EClinicalMedicine(2020), VOLUME 21, 100332, APRIL 01, 2020. https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2020.100332

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[7] Ed Silverman. An FDA tool for hastening approvals is not very useful for breast cancer drugs. Apr 17, 2020. Retrieved Apr 18, 2020 from https://www.statnews.com/pharmalot/2020/04/17/fda-breast-cancer-drug-approvals/

来源：药明康德