在生命科学与医学研究中，发现新现象、揭示新机制离不开功能丰富、性能卓越的观测仪器。自2014年度诺贝尔化学奖公布后，高分辨率成像技术变得备受关注。高分辨率成像技术的出现突破了传统光学分辨率的极限，带来了一场变革。各种显微成像技术在疾病诊断以及生物研究方面的应用越来越广泛。

在此背景下，各类超乎想象、颠覆性的技术正酝酿着一个又一个突破性的“黑科技”发展革命，并以创记录的速度持续涌现。北京大学分子医学南京转化院研发的2.2克微型双光子显微镜在世界上首次实现了在动物自由行为条件下观测大脑神经元和突触的活动。它是如何从创新的洪流中脱颖而出？脑成像蕴藏着哪些奥秘？怀揣着好奇之心，我们专访了转化院运营实体南京景瑞康分子医药科技有限公司院士工作站张立风博士。

“与院士的一拍即合，有了回国的决定”

“21世纪是生物学的世纪”，这句话很多人都听过，特别是很多80后当年参加高考的时候，因为听到这句话而在填报志愿时选择了生物学相关专业，张立风便是其中之一。选择神经科学这个专业，也为张立风如今的科研打下基础。

“在国外博士后期间，一个非常重要的选择就是跟着导师Da-Ting Lin博士做在体成像方面的研究，这也是回国之后能与北大分子结缘的重要伏笔。”期间，张立风建立了GRIN Lens植入手术，应用单光子微型化显微镜或双光子显微镜对深脑区进行成像。“我从这些技术中积累了一定的经验和知识，某些方面和现在从事的研究有一定的契合。”

2018年底，一个偶然的机会，张立风遇到了程和平院士，相似的专业背景和领域让两人一拍即合。“程和平院士透露要在南京组建脑观象台的计划，我非常感兴趣。”也就是从那时起，张立风决定回国。2019年初回国访问，张立风来到南京江北新区，看到了一片热火朝天的建设景象。“当时转化院这栋楼还处于装修阶段，但听了组建计划之后，内心的触动非常大。” 2019年8月，张立风正式回国，来到南京江北新区，到生物医药谷参与了南京脑观象台的建设，开始在这片创新的热土上“大显身手”。

“2.2克的国之‘重’器”

对于人类来说，大脑一直是个神秘的“黑盒”。新形势下，脑科学研究已经成为未来的颠覆性技术，同时也是新兴战略性产业“发源地”。大脑工作的原理是什么？蕴含着怎样的奥秘？这些问题一直困扰着人们，同时也吸引着大量学者和科研人员不断探索，而这样的探索离不开技术和平台的支撑，南京脑观象台的成立恰逢其时。

“南京脑观象台是程和平院士提出的一个新的研究范式，也是依托于2.2克微型双光子显微镜这一国之重器建立的技术平台。”在张立风看来，脑观象台在科研范式上有着非常大的突破。在过去, 生命科学研究常常以实验室为单位, 研究一个个具体的科学问题。“近些年生物医学的发展, 提示我们需要在思维上有所突破, 要向大科学的格局进行转变。当遇到多学科交叉或多方合作之后，就需要不同的团队提供专业的技术支撑。”

以数据分析为例，张立风介绍，北大分子转化院专门组建数据分析工厂，在科研过程中产生的海量数据，由数据工厂进行标准化流程分析。课题预研、成像信息采集、跨学科交流……在北大分子转化院，研发的每个环节都由专业的技术团队执行，极大提高了科研的效率和专业性，产生“1+1>2”的效果。“这样的研究范式可以帮助我们从全景式的角度来看待生命科学, 并且对真正重要的大科学问题进行解答。”张立风说道。

“创新力来源于对未知的好奇”

人类大脑包含了千亿级神经元和百万亿级的神经突触。要揭开大脑的神秘面纱，成像技术是关键。“2.2克微型双光子显微镜，绝对是从0到1的突破！”张立风表示，单光子微型化显微镜成像只需要生物学、电子学和光学的结合就可以达到，难度较低，而双光子微型化显微镜最大的挑战是微型化，突破了，就是质的改变。

图1 | FHIRM-TPM 2.0小鼠佩戴实物图

 “传统的双光子显微镜只能观察麻醉的或者固定的动物，且设备大多数体积较大，一些相对较轻的设备成像质量差，成像速度不理想，无法快速捕捉脑部神经元的活动。”张立风说，北大分子研发的微型双光子成像技术，将传统双光子显微镜中的核心零部件，都浓缩在一个仅有2.2克重的微小部件中。经过训练的小鼠可以戴着只有2.2克的探头自由活动，实时成像。研究者可以对自由状态下的实验动物进行长时间的观测，开启脑科学研究新范式，实现了让大脑思维“看得见”。

刚开始进行研究时，业界认为能够做到15克就是非常成功。2.2克是什么概念？张立风用“难以想象”这个词来描述。“难以想象能做到这么小，且分辨率完全可以与大型双光子显微镜相媲美，所以这个是一个非常巨大的突破。”

图2 | 微型双光子荧光显微镜（供图：北京大学分子医学南京转化研究院）

原始创新难在何处？突破点又在哪？张立风认为，难在能够提出一个开创性的问题和一个开拓性的解决方案。“程和平院士在提出2.2克微型双光子显微镜时很多人都不看好，因为大家在眼睛所看到的范围内，找不到有突破性的方案。因而要做出从0到1的突破，首先要能提出好的问题，然后再有突破性解决方案，二者缺一不可。”

自然科学领域最难研究的, 除了极微和极大之外, 就是极复杂。面对极其复杂的生命科学，科研人员如何保持不竭的创新力？张立风认为，包括自己在内的所有科研人员的一个共性，是对未知的好奇。“做科研经常面临的一个问题是，95%的实验是失败的，因为这是一个探索的过程，真正有发现的可能是那5%的部分。”所有科研人员在面临问题时，要保持一份怀疑、一段探索和一个好奇心，这样才有源源不断的创新力。

站在新起点，如何日新又新？“面对问题和需求，提出一个方案，在不断的挑战中找到解决问题的方法，这就是创新。”对于如何创新，张立风给出了坚信不疑的答案。