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心脏再生医学新突破 北大熊敬维教授课题组成果登上Cell Stem Cell
发布日期:2022-04-19  浏览次数:

心脏再生医学获得重要突破!近日,在北京大学分子医学南京转化研究院新药研发平台的助力下,北京大学未来技术学院熊敬维教授课题组研究发现,5个化学小分子的联合使用可促进成年大鼠心脏再生并且对心肌梗塞有良好的治疗作用。此项研究成果已在4月7日在线发表于Cell Stem Cell杂志。这也意味着心脏再生医学再跨一大步,心肌梗塞患者迎来了福音。



突破!5个小分子组合,让心脏再生医学迈一大步

心血管疾病是威胁人类健康的头号杀手,其中急性心梗可导致心肌细胞大量死亡,而剩余的心肌再生能力有限,最终导致心脏纤维化和心力衰竭。据悉,目前临床上治疗心衰的方法只能部分缓解心梗患者的症状,无法从根本上解决心梗后心肌细胞大量丢失,所以业界对心脏再生医学寄予厚望。


熊敬维教授介绍,近年来,随着各种新技术的加持,心脏再生医学也取得比较大的发展。基因、小核酸等可以递送到心肌梗塞的大小动物里,诱导哺乳动物心肌细胞增殖,虽然也有一定的治疗效果,但递送系统存在很大挑战,而且由于无法控制剂量,效率低、易引起心律失常,不能满足临床转化需求。


对于攻克这一重大难题,熊敬维脉络清晰。他在此前的研究中发现,斑马鱼和乳鼠的心脏损伤后主要通过诱导心肌细胞增殖实现原位心脏再生,但是成年哺乳动物心肌细胞增殖率非常低,导致心脏损伤后不能再生。因此,提高成年哺乳动物内源性心肌细胞的增殖对心脏再生至关重要。


“能不能找到一些小分子,让原位心脏心肌细胞再生?”在熊敬维看来,这样就可以解决成年哺乳动物心脏损伤后无法再生的问题,于是他带领课题组首先利用双荧光细胞周期报告系统以及一套高通量筛选系统,从化学小分子文库中筛选出13个能有效诱导心肌细胞进入细胞周期的小分子,并最终筛选出了小分子组合5SM,可以成功诱导心肌细胞增殖和分裂!这也是首次在国际上发现促进心脏原位再生的全化学小分子组合。


坚持!历时6年磨一剑,闯过重重难关终见彩虹

熊敬维介绍,这个小分子组合5SM分别是盐酸去氧肾上腺素(α-adrenergic receptor激动剂)、巴瑞克替尼(JAK抑制剂)、去氢骆驼蓬碱(DRYK抑制剂)、VO-Ohpictrihydrate(PTEN抑制剂)和AZD3965(MCT1抑制剂),可成功诱导成年大、小鼠和人的心肌细胞增殖和分裂,可显著改善成年大鼠心梗后的心脏功能,减少心脏纤维化面积。这揭示了心脏再生领域新的细胞和分子机制,为临床转化提供了新的候选小分子药物及新技术。



没有人能随随便便成功,这句话被熊敬维课题组诠释得淋漓尽致。“13”和“5”看似简单的数字背后,却是常人难以想象的付出和努力。仅仅从庞大的化学小分子文库中筛选出13个能有效诱导心肌细胞进入细胞周期的小分子,就用了两年!最终找到“硬核”的5个小分子组合,前后更是历时6年。用熊敬维的话来说,整个过程很漫长,“也是翻越了好几座大山,终于迎来了光明。”


熊敬维的学生郑丽霞是课题组的一员,她日复一日重复做实验、翻阅文献、与导师熊敬维探讨,一周7天基本全泡在实验室,每天工作10小时以上,甚至中秋节也不例外……对她而言,路遇三大坎,坎坎难过也要过。


当筛选出13个单分子时,课题组是兴奋的,然而随即他们发现单个小分子基本不能诱导心肌细胞胞质分裂。在一番沮丧之后,他们尝试将单个小分子组合后验证其药效,这13个单分子组合的工作量是巨大的,因此他们尝试先进行两两组合,验证小分子之间的相互作用并结合数学模型预测促增殖效果最佳的小分子组合,进而结合体内、体外实验验证小分子组合的促增殖效果,并不断调整体内给药方式以达到最佳药效,最终又攻克分子机制这一关,于风雨见彩虹。


执着!放弃海外高薪工作,回国实现马拉松式超越

怎样能够让哺乳动物的心脏再生,这是熊敬维在年轻时就一直在考虑也致力于去实现的问题。在美国待了16年的他,先后在美国Mount Sinai 医学院担任小鼠发育遗传学博士后、哈佛大学麻省总医院担任斑马鱼发育遗传学博士后以及哈佛大学医学院讲师、助理教授和实验室主任。2008年10月回国,成为北京大学分子医学研究所心血管发育实验室主任、研究员。


“我一直想自己做科研,去做一些原创性的东西。”为此,熊敬维先后两次放弃诺华等知名生物医药公司的高薪工作。他觉得,整个科研的道路并不是那么平淡,需要放弃一些东西,寻找一个平衡,“你要挑战难的东西,就要花多的时间,即使面临可能的失败。”


科研之路是漫长且孤独的,熊敬维始终笃定:可能很艰难,但做成的可能性还是有的。于是,他也一直勉励课题组的成员“困难一定有,但找寻解决办法是关键。”他语重心长地说,历时6年,自己是马拉松式去超越。


强基!研发平台助力,5-8年有望用于临床

熊敬维一直秉持一种理念,要把基础研究转化为产品,进而服务社会、服务病患。归国后,他一直在找新技术,找新的突破点推进心脏再生。随后,迎来了天时、地利、人和:北大设立了高通量筛选平台、成立了北大未来技术学院分子医学研究所。三年前,程和平院士带队走访了中国10多个顶尖城市,最终将项目落户到南京江北新区生物医药谷。


“做药物研发,这里是一个很好的平台,发展空间很大,而且这里给了我们很大的支持。”熊敬维说,在北京大学分子医学南京转化研究院,他还孵化成立两家公司,忻佑康医药科技(南京)有限公司和润辑生物科技有限公司,分别进行相关小分子药物和分子诊断产品研发。“生物医药谷公共服务平台是我们前期研发的基础,我们很有幸能够有这个平台,我们也有义务把我们事情做好。”


据悉,北京大学未来技术学院博士研究生杜建勇(已经毕业)和郑丽霞为文章共同第一作者,北京大学熊敬维教授和雷晓光教授以及复旦大学赵世民教授为共同通讯作者。中科院遗传发育所屠强研究员和杨航、同济大学魏珂教授和冯梦颖、复旦大学杨万洁、北京大学朱小君副研究员、高芃博士、郭富生、白林鹭、王子豪等对本文做出了重要贡献。该工作得到科技部“发育编程及其代谢调节”重点专项、国家自然科学基金委重点项目、阿斯利康(中国)、北京大学分子医学南京转化研究院等的大力支持。


“新药研发比较漫长,希望2-3年里做完临床前的实验,5-8年有望实现临床用药。”熊敬维如是说。